“国剿”初期，周恩来曾经就作战方针和战役部署问题与博古、李德等人进行过多次争论，触怒了博古、李德。11月20日，陈铭枢、蒋光诵、蔡廷锴、李济深等发动福建事变，反对蒋介石，蒋介石调“围剿”军入闽对付他们。12月13日，周恩来和朱德致电中革军委建议调红军主力入闽与国民党主力决战。李德等不同意红军配合十九路军作战。却将红军主力进攻国民党军构筑的堡垒线。20日，李德以统一前后方指挥为名，将周恩来、朱德调回后方，取消“前方总部”，并入中革军委机关。周恩来、朱德失去了军事指挥权。红军实际上由博古、李德指挥。周恩来曾经说自己到后方后，“李德成了总司令，我连参谋长都不如，只是一个参谋处长”。广昌战役后成立博古、李德、周恩来组成的三人团，主要是管军事，而且是徒有形式，实际是政治上由博古作主，军事上由李德作主，周恩来只是负责督促军事计划的实行。第五次反“围剿”中“左”倾错误造成的结果，是丧失革命根据地，红军不得不进行长征。
中央红军长征出发时，共有8万余人，到突破国民党军四道封锁线，渡过湘江后，只剩下约3万多人。李德的错误军事路线，有利于蒋介石的堵截，红军损失不小。蒋介石要在湘江东岸消灭红军的企图未能实现，就在红军原定计划北去湘西的路上，集中十几万兵力，布下了一个口袋，而这时博古、李德却仍命令红军按原计划去湘西与红二、六军团会合。在这个危急关头，毛泽东力主放弃原定计划，改为向敌人兵力比较薄弱的贵州前进，于是就有通道会议。
1934年12月12日，中共中央在通道临时开了一次紧急会议，有毛泽东、张闻天、王稼祥、周恩来、李德等参加。毛泽东的主张得到张闻天、王稼祥、周恩来的支持。但会后博古、李德仍坚持原计划进军。18日，红军到达黎平后，中共中央政治局召开了著名的黎平会议。会议经过激烈争论，否定了博古、李德的主张，通过了毛泽东的意见，决定中央红军不去湘西。这次会议的决议，是红军战略转变的开始，是长征路上中共中央政治局对博古、李德所犯错误的否定，是使中国共产党和红军转危为安迈出的第一步。周恩来是会议的主持者，做出了重要贡献。会后，剥夺了李德对红军的指挥权。
1935年1月，中共中央政治局在遵义召开扩大会议。会议清算了王明“左”倾路线在第五次反“围剿”和突围西征中军事指挥上的错误。会上，周恩来和与会的绝大多数人都同意毛泽东的正确主张，会议明确了红军战略战术上的是非．指出博古、李德在军事指挥上的错误，决定增选毛泽东为中共中央政治局常委，军事上由朱德、周恩来指挥，“而恩来同志是党内委托的对于指挥军事上下最后决心的负责者”。会后。中央常委分工，决定毛泽东为周恩来的军事指挥上的帮助者。
遵义会议实际上确立了毛泽东在红军和中共中央的领导地位。遵义会议后，红军四渡赤水。在渡乌江前，中共中央决定以周恩来、毛泽东、王稼祥成立三人团，指挥军事。接着，红军南渡乌江，又巧渡金沙江，终于摆脱了几十万敌军的围追堵截。取得了战略转移的决定胜利，并为长征的胜利奠定了基础。
中央红军在长证过程中，发生两件大事，一件是召开了遵义会议，另一件显中共中央和张国焘的北上和南下之争。
1935年6月12日，红一方面军先头部队一军团第二师第四团，在夹金山、达维之间与红四方面军第九军第二十五师第七十四团胜利会师。这时，南面是蒋系薛岳部队紧追；东面是众多的四川地方部队，派系庞杂，但与红军为敌是一致的；北面是胡宗南部队驻守松潘等地阻拦，但兵力尚未集结，西面是人迹罕至的高山地区。红军会合后，兵力10多万，下一步向何处，是关键问题。6月26日，中共中央政治局在两河口召开会议，周恩来在会上作“目前战略方针”的报告。他阐述了在松潘、理县、茂州一带不利于红军久驻，必须北上到川陕甘建立根据地的理由，并指出向南不可能，敌人已占夹金山以南地区，向东也不可能，敌人已在东面集结130个团兵力；向西条件更难，只有北上才是出路。中共中央所有领导人，包括张国焘在内，都同意这个意见。但是会后，张国焘以种种借口，拖延北上。8月上旬开始，周恩来积劳成疾。20日，中共中央在毛儿盖召开会议，由毛泽东作报告，报告仍坚持北上方针，红军主力要北出洮河流域，取得甘陕广大地区。这以后，张国焘发展到企图危害中央的地步，中共中央决定率红一、红三军立即北上。到哈达铺后，中共中央得知陕北有刘志丹、徐海东领导的红军，有革命根据地存在，决定率红军落脚陕北。
实践证明，北上是正确的。红一、三军到达陕北，和当地红军会合后，进行了东征和西征。从1935年10月到1936年7月这10个月中，红军扩大了130％，缴获枪支7000多枝，筹得抗日经费40多万元，攻下县城7座，扩大苏区90余万公里。革命根据地的面积扩大到东西长1200余里，南北600余里，南抵陕西耀县，西南至泾川、长武，西抵甘肃庆阳，西北达靖边，东达黄河，北过长城与蒙古族取得联系，陕南游击队也十分活跃。
1935年11月3日，中共中央常委会在陕西甘泉县下寺湾召开，研究常委分工问题。张闻天主张军事方面由毛泽东负责，周恩来只负责组织局不管军事。这次，是毛泽东挽留周恩来仍作军事工作。毛泽东提出，军委主席由周恩来担任，自己可以当副的。周恩来说，自己是愿意从事军事工作的，但军事领导应以毛泽东为主。毛泽东又说，关于军事领导，指挥军事，恩来都是较通的。会议决定：成立西北革命军事委员会，毛泽东为主席，周恩来、彭德怀为副主席，周恩来还负责组织局的工作。
从此，周恩来长期担任军委副主席，和军委主席毛泽东，数十年间在军事上始终亲密合作。
六、十年谈判
1935年12月中共中央在瓦窑堡召开了政治局会议后，周恩来兼任中共中央东北军工作委员会书记。这时起，国共双方已经陆陆续续有一些谈判和接触，周恩来也指导了这项工作。后来，国民党同共产党发展到第二次合作，周恩来受中共中央委派，常驻国民党统治区从事这方面的工作和党的领导工作。这样，从1936年到1946年，同国民党代表协商谈判，就成为周恩来的主要工作。国外称他是一个伟大的谈判家。
1946年4月，周恩来在一个茶会上说过：“差不多十年了。我一直为团结商谈而奔走渝、延之间。谈判耗去了我现有生命的五分之一，我已经谈老了！……民主事业的进程是多么艰难啊！”
从他的内心说，在炮火连天的民族革命战争中，他是深愿到前方抗日的。这从他在悼念左权同志的文章中，看得很清楚。他写道，“遥望大河以北．请缨有愿；困处茎门之内，杀敌无缘。这虽因岗位有别．但髀肉复生的我，遥闻哀耗，究不能无动于衷”。他是多么希望亲上前线，挥师杀敌呀！
但是，党和革命事业需要他在后方，而且是在国民党地区，去从事艰难的前所未有的谈判工作。他服从组织的分派，在白色恐怖下进行了艰苦卓绝的斗争逻辑学德国黑格尔的哲学代表作之一。又称《大逻辑》，，在新的战线上取得了辉煌的成绩。
十年谈判生涯，可以从1936年4月9日晚同张学良的会谈说起。
4月9日下午，张学良在王以哲、刘鼎等陪同下从洛川飞抵肤施（延安）。他们来到天主教堂，在暮色苍茫中等候着。马蹄声里，周恩来和李克农到达了。会谈进行了一晚上，周恩来的高屋建瓴、深刻透辟的发言和周到恰切、解决实际问题的分析，使张学良感到解决了很多思想认识上的问题。张学良的爱国热忱，在联共抗日问题上的主张和积极态度，也使周恩来感到欣慰。谈的结果，张学良完全同意共产党停止内战、一致抗日的主张，同意组织国防政府和抗日联军，愿意参与酝酿这事。对于蒋介石，张学良认为蒋现在是在歧路上，有可能争取其抗战。要他本人目前反蒋还做不到，但是蒋介石如果投降日本，他会离开蒋介石。周恩来表示，关于朕蒋抗日的政策，中共中央已有考虑，愿意把张学良的意见带回去慎重研究。
“张学良得到周恩来同志这样明朗、切实的表示，就好像一块石头落了地。几个月来思想上不能解决的问题一下解决了，顿时表现非常高兴，并说：‘你们在外边逼，我们在里边劝宁静的涅槃境界，才能求得解脱。在美学上，他是反现实主，我们对蒋介石来个内外夹攻，一定可以把他扭转过来。’”
这次会谈，为中国共产党同张学良、杨虎城的合作打下了基础。
同年12月12日，发生了西安事变。
事变发生后，张学良立刻致电当时在保安的中共中央，希望听取中国共产党的意见。当晚，毛泽东、周恩来电复张学良，表示“恩来拟来西安与兄协商尔后大计”。
12月15日，周恩来偕罗瑞卿、杜理卿等18人启程，17日到达西安，傍晚就同张学良会谈。行前，中共中央交代的是去看一看，了解具体情况以便作出决断。会谈中，周恩来表示的态度是：要保证蒋介石的安全，可以声明如果南京挑起内战，则蒋介石的安全无保障。双方商定了同宋子文的谈判条件。6日，他电告中共中央说，南京亲日派的目的在造成内战，不在救蒋，蒋介石的态度开始时表示强硬，现在也转取调和以求恢复自由。接到周恩来的电报后，中共中央发出致国民党中央电，指出“武力的讨伐，适足以杜塞双方和解的余地”，呼吁停止内战，一致抗日。19日，中共中央召开政治局会议后发表通电，提出和平解决西安事变，团结全国，一致抗日。周恩来同张学良、杨虎城一起，迫使蒋介石接受了“停止内战，一致抗日”的主张，促使团结抗日的局面在中国出现。事变中，蒋介石的诺言是：“决不打内战了，我一定要抗日。”
“西安事变的和平解决成了时局转换的枢纽：在新形势下的国内的合作形成了，全国的抗日战争发动了。”为了促成抗日民族统一战线，周恩来一到杭州，二上庐山，同蒋介石直接谈判。以国共两党合作为基础的抗日民族统一战线正式成立后，周恩来代表中国共产党在国民党地区做统一战线工作，努力团结各方面主张抗日救国的力量，并领导过中共中央长江局、南方局的工作。他坚持国共合作，反对投降、分裂、倒退，团结民主党派、进步知识分子、爱国人士和国际友好人士，为制止反共逆流，克服对日投降的危险，做了大量的工作。周恩来认为，在抗战时期，中国共产党对蒋介石国民党的总方针是又联合又斗争。由于蒋介石在各段时间里对抗日、对中共的态度、政策是有变化的，形势是发展的，所以中国共产党的政策应当随之而相应地有所侧重而不要定型化。他说：“抗战前一段时间里，我们的政策重心在争取他抗战，故强调其可变性与革命性，而只注意其动摇性与被动性就够了。抗战初期，我们的政策重心在争取他长期抗战，全面抗战，故强调持久战，强调团结、进步，反对投降、分裂、倒退，于是就要深刻地认识他的妥协性与两面性。”到了1943年，“他的抗战作用日益减少，反动方面日益扩大，并且著书立说，出了《中国之命运》一书。这样下去，必致抗战失败，内战重起。故我们就要公开地揭穿其法西斯实质了。”
蒋介石在抗成初期有过假手日军消灭开往前线的八路军的打算，但未能实现。1938年，他主要想从组织上溶化共产党，想把共产党并入国民党成为其中的一个派，但也没有得逞。在1938年以前，总的说蒋介石抗战还比较努力，周恩来往往耐心地就国共合作问题解释中共方面的态度，注重于推动蒋走向进步。1939年以后，蒋介石的重心转向了反共。从这时起直到抗战胜利，他的反共倾向总的说是逐渐增加的。从1939年1月国民党五届五中全会开始到1942年以前，他采取了军事上削弱以至消灭共产党的策略。1940年策划把八路军、新四军赶到黄河以北。这期间，周恩来对蒋介石仍在抗战这一点，还是鼓励的，但同时批评蒋介石国民党“溶共”、“剿共”等行为是在破坏抗战。1941年国民党采取军事“剿共”行动，发动皖南事变，周恩来进行了坚决的斗争，他的著名题诗“千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急？！”已经成为这