沙勿略之后的传教士接踵而来，在游戏中常与南蛮商人一起出现。《马可波罗游记》中将日本描写成黄金之国，是以南蛮商人对日本很感兴趣。以葡萄牙为主的南蛮商人常以马六甲为中心，经营中国、日本、南洋、印度间的居间贸易（黑船贸易），获利甚巨。而最初为其担任翻译者，就是我国历史上恶名昭彰的倭寇巨魁王直。九州诸大名为了染指南蛮贸易的利益，纷纷开放自己的领地并给于传教士在领地内传教的权利。比较有名的南蛮贸易中心有肥前的平户（松浦氏领地）、横濑浦和长崎（大村氏领地）以及丰后的府内（大友氏领地）。
不少大名出于各种动机接受了洗礼成为所谓“切支丹大名”。最早的这类大名有大村纯忠、大友宗麟、有马晴纯等。大友宗麟因敬慕沙勿略，其教名就叫“方济各”。大村纯忠在受洗的次日就烧毁了军神摩利支天像，并先后将横濑浦及长崎捐献给耶稣会作为领地。大友、有马、大村三家大名还在天正十年（1582）派遣少年使节团赴罗马，史称“天正遣欧使节”，使节团的四位少年是伊东·；满所（13岁）、千千石·；弥解留（13岁）、原·；马尔奇诺（13岁）和中浦·；寿里安（14岁），其中前两位是正使，也是三家大名的近亲。他们乘坐葡萄牙船从长崎出发，向西沿欧亚非大陆海岸线航行，历时两年抵达里斯本。在马德里，少年们被西班牙国王菲利浦二世视为日本的王子而受到隆重欢迎，其后又晋见了罗马教皇格利高里十三世。使节团外出总共八年，为日欧交往作出了一定贡献。但天正十八年（1590）一行人回到长崎时，日本已开始禁教。
因为伴随着各种利益，亲近天主教的大名、武士越来越多。有名的信教大名还有高山右近（重友）、细川忠兴、蒲生氏乡、黑田如水（官兵卫）、小西行长等人。其中小西行长在关原之战失败后被捕，因教义不允许切腹自杀而选择了一般武士视作耻辱的斩首之刑。“切支丹大名”往往可以比较容易地罗置武器。大友宗麟凭借西式火器之利，曾开创了身兼九州九国中的六国守护的鼎盛局面。其晚年国势衰微，死前一年的天正十四年（1586），居城丹生岛城陷入岛津军的包围时，也是依靠城内配备的大量西式大炮击退了进攻。此外，天正十二年有马家面临龙造寺隆信的攻击之前也曾向葡萄牙商人大量购置武器。
对于当时已对佛教失去信心的普通民众来说，天主教宣传的“上帝面前人人平等”之类的教义无疑是具有吸引力的。加上领主的支持，传教士在各地开设神学院、教堂、医院和慈善机构，天主教的影响很快遍及各地。教会学校在传播宗教的同时，也带来了西方先进的天文、地理、数学、航海、造船、印刷等科学技术，以及西洋美术和音乐。游戏中不少作为家宝的带有南蛮风格的物品就是这一背景下的产物，例如“南蛮屏风”（绘有葡萄牙人和日本人交易场景的屏风画）、“四都市图”（教会学校学生临摹的描绘马德里、里斯本、君士坦丁堡和罗马四大都市的屏风画）、“扇面南蛮寺”（以京都教堂为主体的扇面）、“南蛮莳绘鞍”（以南蛮人为图案的描金漆器马鞍）等等。还出现了尚未摆脱佛教思路的“玛利亚观音像”。这些作品都出自民间，可见南蛮文化之普及。日本最早的欧洲外来语也在此时产生。相比之下，同时期传入中国的西方技术与文化一直被视作“奇技淫巧”（这四个字在这里做奇特技巧并无猥亵之意），始终只留在少数官僚手中，几乎没有对中国造成影响。看来，高位文化（或自认为是高位的文化）总是带有一种先天性的盲症，一如今天的美国。
统一的奠基人织田信长对于天主教本身没有什么兴趣，但苦于本愿寺的一向佛教的势力，因此对天主教采取扶植政策以对抗本愿寺。信长还喜欢接见传教士，这主要是由于传教士们进献的西洋珍奇的魅力。据说信长非常爱穿西式服装。传教士路易斯·；弗洛易斯在安土城向信长献上地球仪的事件也很有名。丰臣秀吉最初也采用同样的政策，但不久就下令禁教，驱逐教士，收长崎为直辖领地。其原因在于征服九州时看到天主教在九州大名和民众中的强烈影响时感到不安，深恐产生一向宗那样的号召力。特别是庆长元年（1596）八月西班牙商船圣·；菲利浦号遭风暴漂流至土佐浦户，其中一船员向负责调查此事的奉行增田长盛口出狂言，说西班牙先用教士驯化民众，而后进行征服。秀吉闻知此言后勃然大怒，以致于当年十二月就在长崎将方济各会的传教士和日本信徒26人处决，即所谓的“庆长大殉教”。这成为日本迫害天主教的开端。
关原之战后夺得天下的德川家康，一开始因为需要通商来繁荣经济对于传教基本持鼓励态度。这种背景下，庆长十八年（1613）仙台藩主伊达政宗又派出了以家臣支仓常长为代表的“庆长遣欧使节团”。与天正少年使节团不同，这一次乘坐的是日本学习西方造船术自建的大船，先横渡太平洋至墨西哥上陆，经陆路至美洲东海岸再穿越大西洋到达欧洲。回国时大致亦循此航线。支仓常长也晋见了西班牙国王和教皇，七年后回国时日本已禁教，故未达到传教与通商的目的。然后在当时情况下，东方人如此大规模的航海还是引人注目的。
德川幕府转而禁止天主教的原因很多。一是教义内容如上帝面前人人平等，排斥异教，反对切腹自杀，反对多妻制等与日本统治传统直接对立；二是天主教与把持南蛮贸易的九州各藩势力的庞大引起了幕府的担忧；第三与当时接触幕府的荷兰、英国（都是新教国家）商人为排挤先占有市场的葡、西商人，有意识中伤天主教有关；其他还有许多细碎原因。从庆长十八年底起，幕府在全国禁教。信教大名面临着或失去地位，或失去信仰的抉择。不少人选择了后者，而且为了表示坚决，疯狂迫害教徒。只有高山右近（其在秀吉禁教时已失去领地）因拒绝改宗而流放到了马尼拉。幕府以踩踏圣母像的方式（踏绘）试验老百姓是否信教，而对于信徒的处罚极为野蛮，往往伴随着人格侮辱。虽然大多数人被迫改宗，信仰坚定而殉教者仍屡见不鲜，1619年以后六年间被杀的日本教徒据估计有28万人之多。
顺便提一下与《侍魂》中天草四郎有关的“岛原之乱”。天草四郎本名益田时贞，是肥前、肥后交界处的天草岛人，故有此名。天草岛和北面的岛原本岛本是切支丹大名小西行长、有马晴信的领地。后两地分别转封给寺泽、松仓两家，许多武士都沦为农民。时贞之父益田甚兵卫好次就是小西行长的旧臣。此外当地还有不少关原、大坂战役后避难的浪人。时贞据说是个美少年，被人们视作“天童”，当时就流传有不少关于他的传奇。天草、岛原地区百姓在禁教时受到很大的迫害，加之天灾与领主的苛政（为了讨好幕府，松仓父子竟在只有六万石产量的领地内收十万石的地租），终于在宽永十四年（1637）十月揭竿而起。16岁的时贞被推举为首领，以《圣体赞仰天使图》为军旗，聚集了三万七千余人。幕府将这次起义视为过去的一向宗，极为重视，调集十八个藩约十二万人的兵力镇压，后来甚至勾结荷兰战舰对城内进行炮击。据守岛原城的起义军主要骨干原本都是武士，并使用了当地特产的有马步枪，战斗力很高，在兵力悬殊情况下予幕府军以重创。次年的二月底起义军终于弹尽粮绝而失败。这一天，一万余残存的教徒高唱赞美天主的圣歌，向城外敌人发动了最后的攻击。时贞战死，义军无论男女老幼都被杀，景象十分惨烈。我国过去出版的小说《日本剑侠宫本武藏》和《魔界转生》对这次起义有比较生动的描述，有兴趣的朋友不妨借来一阅。“岛原之乱”直接导致了德川幕府的锁国政策，从而使日本彻底走上了闭关锁国之路。
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