第一次做岳父，独孤信与铁杆兄弟宇文泰做了儿女亲家，将长女嫁给了宇文泰的长子宇文毓。
宇文毓小名统万突，虽是长子却为庶出，他于公元548年受封为宁都郡公，时年十四岁。大概就在他封郡公后不久，大独孤氏就嫁给了他。独孤信选婿的眼光是很准的：宇文毓虽是庶出，但是人品出众，不但文采斐丽而且性情温柔敦厚。因此，独孤氏出嫁后，和宇文毓情投意合，夫唱妇随，生活安逸。
而这一切在西魏恭帝四年（公元557）的时候宣告结束。
宇文泰是在头一年去世的，临终时他将家国都托付给了侄儿宇文护。谁也不知道叔侄俩之间到底都有些怎么样的密议，总之，宇文泰死了刚俩月，宇文护就让恭帝帝位“禅让”出来了。而且“效法尧舜”也学得很到家：新任的北周孝闵帝宇文觉，就是西魏皇家的女婿，娶的是文帝元宝炬的五女儿晋安公主。
宇文觉这年只有十六岁，称帝也好、治国也好，权力都掌握在堂兄宇文护的手里。这位小皇帝对专权的宇文护十分忌惮，而叔伯辈的几位柱国也深有同感。于是事件就发生了。
八柱国之一的赵贵不但对宇文护专权不满，多少还有几分为旧主魏帝抱不平，他联络独孤信，想要除掉废魏帝又专权的宇文护。谁知事机不密，被开府宇文盛告发。
结果是可想而知的。北周开国后仅两个月，赵贵就被处死，独孤信在国中声望极高，宇文护不敢公然判罪也不敢株连他的家族，但是也仍然在一个月后逼他自杀了。独孤信死时五十五岁。
两位柱国先后被害，孝闵帝更觉得大事不妙。他毕竟年青心急，不久又策划第二次诛杀宇文护。结果还是失败。虽然此后孝闵帝试图与宇文护搞好关系，但是开弓没有回头箭，宇文护已经容不得他了。——当年九月，孝闵帝被堂兄废为略阳公，一个多月后被杀。
孝闵帝死后，宇文护也没有自立为帝。与其说他没有那个想头，还不如说他没有那个胆子。他只想扶立傀儡当手握实权的太上皇，不想成为众矢之的。他选中了堂弟宇文毓为帝。
宇文毓成为北周第二任皇帝，谁能当皇后？宇文护心中有鬼，自然不敢也不愿让独孤信的女儿做皇后。然而在这件事上，宇文毓却异常的坚持。这不但是他为岳父抱不平，也是因为他和独孤氏少年夫妻一往情深，更重要的是，假如他表现出一丝的退让，那么宇文护就更容易将没有明确身份的独孤氏置于死地。即使出于保护妻子性命的意愿，他也一定要让独孤氏当上皇后。
这件事在朝堂上引起了不小的波澜，最后独孤氏终于在丈夫称“天王”的第二年（公元558）正式成为王后。
然而独孤氏并不因为自己成为王后，就忘却了宇文护的杀父之仇；再加上丈夫又处在宇文护的阴影之下随时有性命之忧，她就更是满怀愤懑。
不久，独孤氏就郁恨成疾，去世之时，她仅仅当了两个月王后，谥明敬。
独孤氏死后，宇文毓无心后宫，也没有再提立后之事，一年后他改“天王”为“皇帝”，也仍然追称死去的独孤氏为“皇后”。宇文护对堂弟顾念亡妻的表现看在眼里，再加上一向文质彬彬的宇文毓渐渐表现出对军务的关注，这就更引起了他的忌惮。
独孤氏去世不到两年，宇文护便向她的丈夫下了杀手。武成二年四月辛丑（公元560年），26岁的宇文毓被毒死，与独孤氏合葬。
继任的皇帝是宇文毓的弟弟宇文邕，他吸取了两位哥哥的教训，整整韬光养晦十三年，终于把宇文护杀掉。
随着宇文护势力被铲除，独孤家族再次振兴。
追封的太后——独孤元贞
如果说独孤明敬个性刚烈，那么嫁给陇西郡公李虎之子唐国公李昺的独孤元贞就完全是个火爆脾气，轻易招惹不得。
独孤元贞在姐妹中排行第四，元贞并不是她的名字，而是她的儿子李渊给她的封号：“元贞太后”。独孤元贞天生体弱，风吹一吹都要生病，喝药当喝水，时不时地还闹闹病危（不过常言道，药罐子偏长命，所以她最后竟比身体倍棒的老公还活得长）。总之，她是个病秧子，照道理模样也应该是娇柔有加的。可这么个病美人却偏偏性格怪异，脾气爆烈，病得快死了还有力气臭骂身边人，十足是“将门虎女”。
独孤元贞当然不是职业女性，因此她的臭脾气也就只有冲着几个儿媳妇发作。几个媳妇吃够了她的苦头，再听说婆母身体不好，叫她们去侍候兼当出气包，就吓得自己也躺倒请病假了。最后只有李渊的媳妇窦氏敢承担这项任务。
——窦氏身份高贵，父亲窦毅的官儿跟独孤信一样是北周上柱国（入隋后为定州总管），母亲则更高一筹，是北周的襄阳长公主。
独孤元贞虽然脾气不好，但是并不糊涂，对这个媳妇或者能减少些训话责打的次数。只是虽然脾气稍有控制，但是婆母架子却也并不因为窦氏的身份就少端一丝一毫。虽然家中婢仆成群，窦氏仍然要亲自服侍婆婆，甚至还时常整月整旬地不能脱下衣衫鞋袜睡个囫囵觉，而更糟的是独孤元贞似乎觉得这理所应当，从来也没有慰问过儿媳妇一个字。
——出身高贵若此的窦氏尚是这种待遇，我们还有什么理由不原谅那几位吓出病来的李家媳妇：天知道她们都吃了老太太多少苦头。
因为碰上了这么一个世上数得着的糟糕婆婆，史书就更有理由奉窦氏为孝顺榜样了。
然而独孤明敬和独孤元贞加在一起，也没有小妹妹独孤伽罗的性气大。
大隋王朝第一后——独孤迦罗
独孤伽罗是家中最小的女儿。公元556年，也就是独孤信去世的前一年，他为小女儿选定了丈夫：北周十二员大将之一杨忠之子杨坚。
据说杨坚生具异相，降世时紫气满庭，额上五柱入顶，目有精光，相貌堂堂。他是杨夫人吕氏在佛寺里生出来的，由一个有未卜先知之术的尼姑将他养大。十五岁时杨坚被封为成纪县公、散骑常侍、车骑将军；十六岁时又成为开府骠骑大将军。大约就在这个时候，他慕名前往独孤府求亲。早已注意到杨坚异相奇兆的独孤信自然立即应允。
婚约定下不久婚礼就举行了。杨坚这年一十七岁，独孤伽罗十四岁。少年夫妻情投意合，相约长相厮守，永不变心——“无异生之子”：杨坚发誓自己绝不给妻子以外的女人为自己生儿育女的可能。
这时候对于他们来说，刚开始的恩爱生活就是全部，他们不会想到一年后独孤信就死在政治斗争中，更不会想到二十五年后（公元581）他们将会成为统一中国的皇帝皇后。
杨坚为人严谨沉默，很小的时候就有一种让亲戚朋友们不敢接近的气质。不过这种封闭感情的人一但用情立誓，应该也就专情得很了。总之，无论独孤家是兴是衰，杨坚都恪守着最初的诺言。他的孩子们都是独孤伽罗所生。共计五子五女。甚至直到杨坚称帝，独孤伽罗仍然紧紧地控制着他的后宫，成了历史上著名的“妒”后。
独孤伽罗能够把握住杨坚，当然并不是因为杨坚胆小，怕她打翻醋坛子，关键还是在多年感情之外她极富于政治远见。杨坚称帝的决心还有一多半是独孤伽罗给他下定的。
杨坚的帝位来得相对容易，是北周静帝宇文阐“禅让”给他的。之所以能够轻易把这个戏法又重演一遍，是因为他的女儿是当时的皇太后，他是北周小皇帝的外公（无血缘）。
杨坚和独孤伽罗的长女名丽华，生于保定元年（公元561）。由于娘家显赫，她十四岁时被选为太子妃，十七岁正式成为北周皇后。很不幸的是她的丈夫周宣帝宇文赟是一个出名淫乱而疯狂的家伙，他刚走马上任就别出心裁地同时立了四位皇后；上任一年就把帝位传给七岁的儿子宇文阐，自称“天元皇帝”，二十一岁就当起了太上皇。
不过说起来也是奇事，奇妒的独孤伽罗偏偏生出了一个不知道妒忌为何物的女儿。杨丽华性情柔婉，从不妒忌，作为元配，她与另四位皇后相处得如同亲姐妹，宫中女人都对她极为敬爱崇仰。
然而再贤惠的女人，碰到混帐男人也没有办法。
宇文赟喜怒无常，精神错乱（比如他在自己的车上倒挂活鸡碎瓦，以瓦鸣鸡嘶充当车铃的创意，就不是一般人能想得出来的），他还猛吃春药丹丸，更是整天神智恍惚，神鬼莫测。他最壮观的策划，莫过于精心制造两尊硕大的佛像和天尊像，然后将两像面对广场南向而放，自己端坐在两像正中，再将广场布置得如同狂欢节现场，下令京城士民老少都来参拜。——此后他更坚定了对自己不同凡响的认知，下令大臣见他之前，都必须斋戒沐浴更衣，俨然佛道两圣集于一身。
杨丽华做为皇后，当然对这样的情形心中焦急，不免会时常加以劝告。宇文赟记恨在心，有一天忽然歇斯底里大发作，无缘无故地非要给杨丽华加上罪名赏以“天杖”不可。杨丽华据理力争，其它后妃又纷纷为杨皇后下跪求饶，宇文赟一看，越发地恼羞成怒，干脆逼她自尽。
幸好，宫嫔近侍中早已有人火速出宫，将消息报到了杨府。独孤伽罗得知这个消息，简直如晴天霹雳，连忙赶进宫里，向宇文赟请求赦免。宇文赟对丈母娘置之不理，自管睡觉去了。可怜独孤伽罗为了搭救女儿，在皇宫里整整跪了一夜，把头都磕出了血。
谁知第二天一早，宇文赟一觉睡醒，全然忘记了头一天发生的事，看见独孤伽罗跪在堂上还摸不清头脑。经旁人提醒，他居然没事人儿一样轻松地发下了“赦免”命令。
宇文赟的疯狂很快告终。太上皇当了不到一年他就在大象二年（）五月一命呜呼，只有二十二岁，也没有留下什么后事交代。
小皇帝宇文阐年仅八岁，皇太后杨丽华也不到二十岁，于是内史上大夫郑译、御正大夫刘昉假传遗诏，让颇有声望权势的太后之父杨坚辅政。杨丽华正是彷徨之时，也就默许了。
然而杨丽华没有想到，自己的父亲竟然会阴谋篡位。她更没有想到，曾经为自己苦苦求生的母亲独孤伽罗此心比父亲还要强烈。
杨坚自知是矫诏而得的辅政之位，因此总揽朝政之后不免心虚，而宇文氏诸王分镇各藩，也不能容忍他擅权自大。不久，赵王宇文招借口饮宴将杨坚诱进赵王府，伏下甲兵想要将他杀死。谁知被杨坚的随从元胄识破方才得以幸免。
这时的杨坚虽有代周之心却仍然不免有些犹豫。正在此时，独孤伽罗通过李圆通向丈夫表明了自己的观点：“如今已是骑虎之势，没有退下之途，无毒不丈夫，勉之！”
杨坚果然没有辜负妻子的重望。他很快就在一年多的时间里，他用各种方法诛尽了北周宇文氏，就连独孤明敬丈夫明帝这位连襟的儿孙都没有幸免。随后无论杨丽华怎样哀求，退位的小皇帝也很快就被他杀掉，果然无毒不丈夫，手段之狠辣，令人悚然。（北周皇室被杨坚灭尽若干年之后，反过来灭隋之人却恰恰又姓宇文。宇文化及虽非北周皇室，但是这应该也算是报应吧？）
随着丈夫的功成名就，开皇元年（公元581）二月乙丑，三十八岁的独孤伽罗成为隋王朝的皇后。
成为皇后的独孤伽罗一如既往地支持丈夫，隋文帝杨坚也对妻子的政治直觉非常信服，达到言听计从的程度。每天上朝时，夫妻俩同车前往，杨坚在前殿会见大臣，独孤伽罗就在后殿倾听，下朝后两人又一起返回后宫。杨坚凡有决策，都要与独孤伽罗商议，夫妇两人被并称为“二圣”。
独孤伽罗做为皇后，在很多地方还是合格的。她尊礼长辈，官员的父母都得到她的礼遇；她禀性节俭，将宫中买珠宝的钱拿来犒赏将士，自己宫里要找一点多余的服饰都找不到；而且她还是个虔诚的佛徒（杨坚由尼姑养大，而“迦罗”一名本就出自梵语），每逢处决犯人的名单报上来，她总要涕泪交流，恳请杨坚谨慎决狱——这时候可瞧不出替丈夫下代周灭宇文皇族时的狠辣决心了。
变态的妒火
杨坚当年娶独孤伽罗时，曾经立下誓不二娶的决心而且也一直坚持到四十岁。然而如今他成为皇帝，虽然不设嫔妃，后宫中的侍女宫婢却都不免有攀龙的想头，何况杨坚自己也开始有些意马心猿。不久，杨坚就与故北周大将、宇文泰外甥尉迟迥的孙女暗渡陈仓了。
这个消息很快就被独孤皇后探知，她不动声色，等杨坚上朝听政之后，她就立刻派人将